Genetic Lab

1

. Contact


Specialistii nostri
va vor explica totul
pas cu pas.

2

. Analize si teste


Vezi lista completa de analize
facute in laboratorul nostru A»

3

. Rezultate online


Acum iti poti descarca direct
pe calculator rezultatele A»

Ultimele Noutati
Competitie grant cercetare
Scrisoare de intentie Prin prezenta va anuntam intentia S.C. Genetic ...
BRCA1 si BRCA2
Din 14 Noiembrie se poate efectua la Genetic Lab ...
Test Intoleranta Lactoza
Pentru fanii Facebook reducere la acest tip de test. Doar ...
Vezi toate noutatile »

Links www.testepaternitate.ro


Newsletter
abonare dezabonare


Teste de laborator
Articole » Etiopatogenia Distrofiei Duchenne

Etiopatogenia Distrofiei Duchenne


29 Octombie 2010

ETIOPATOGENIA DISTROFIEI MUSCULARE DUCHENNE



Prof.Dr. Dragos Stefanescu



Distrofia musculara Duchenne(DMD) - una dintre cele mai devastatoare boli ale copilariei si adolescentei- se transmite recesiv legat de cromozomul X, iar prevalenta ei- 1 la 3300 nou nascuti de sex masculin-o plaseaza pe primul loc in ierarhia miopatiilor ereditare.

Boala evolueaza progresiv si conduce implacabil la moarte timpurie (expectanta medie de viata - 17 ani). Debutul este vag: in jurul varstei de 4 ani, ca urmare a slabiciunii muschilor soldului, copilul prezinta dificultati de alergare, mersul devine leganat, cu baza de sustinere largita, cazaturile sunt frecvente, iar ridicarea de la sol reclama efectuarea unui ansamblu de manevre sugestiv denumite catararea pe el insusi (semnul Gowers).

Ca o consecinta a degenerarii fibrelor musculare, in moleti se acumuleaza colagen (fibroza) si grasime, ceea ce se soldeaza cu cresterea considerabila a diametrului gambelor (pseudohipertrofie). Evoluand, boala afecteaza muschii proximali ai membrelor superioare , axtinzandu-se apoi la musculatura distala. De la varsta de 11 ani, bolnavii nu se mai pot deplasa decat in carucior.

Deteriorarea musculaturii determina deformari ale coloanei vertebrale (lordoza lombara, scolioza), precum si contracturi articulare (coate, genunchi, solduri).Stadiile finale se caracterizeaza prin imposibilitatea efectuarii oricarei activitati fizice. Aproximativ o treime dintre copii cu DMD A au grad moderat de intarziere mentala (media coeficientului de inteligenta al tuturor cazurilor este de 83).In DMD nu este afectata numai musculatura striata, fibrele miocardice si musculatura neteda prezinta de asemenea alterari structurale si functionale. Patologia cardiaca ionclude modificari ale traseelor electrice, aritmii, insuficienta cardiaca. De altfel insuficienta cardiaca si ceaA a musculaturii respiratorii reprezinta, de regula, cauzele mortii.

O trasatura biochimica invariabil prezenta in DMD o constituie nivelul crescut al creatinin fosfokinazei serice(CPK) - de 10 pana la 10.000 de ori mai mare decat nivelul normal.

CPK este o enzima musculara raspunzatoare de eliberarea , in timpul contractiei, a energiei stocate in creatin fosfat.Prezenta in cantitate mare , in sange, de CPK exprima degenerarea musculara, dar nu se coreleaza, obligatoriu, cu severitatea si amploarea leziunilor.

In majoritatea lor, heterozigotele pentru gena DMD, desi nu prezinta slabiciune musculara, au niveluri serice ale CPK usor crescute. Unele purtatoare ale genei patologice reclama totusi dureri si crampe musculare legate de eforturile fizice, precum si senzatii de disconfort in regiunea precordiala. Prezenta hipertrofiei gambelor este relativ frecventa.

Rarele cazuri de DMD raportate la femei s-au dovedit a fi rezultatul unor translocatii intre cromozomul X si un autozom. Invariabil, la aceste bolnave unul din punctele de rupere implicate in translocatie se situeaza in banda Xp21.2. Femeile cu complement cromozomial 45, X (sindromul Turner) purtatoare ale genei DMD dezvolta toate semnele bolii.

Global, prevalenta DMD la femei este insa redusa.

Distrofia musculara Becker (DMB), o alta forma de degenerare musculara legata de cromozomul X, este un corespondent mai bland al DMD. Aceasta forma de distrofie musculara afecteaza 1 din 30.000 de copii de sex masculin. Tabloul clinic este asemanator cu cel al DMD, dar procesele patologice (miopatia) devin aparente mai tarziu, in medie la 11 ani, iar agresivitatea acestora este cu mult mai atenuata, boala fiind compatibila cu supravietuirea pana la maturitate.

Gena DMD a fost descoperita ca urmare a aplicarii strategiei de clonare pozitionala.Trei categorii de informatii au fost utilizate pentru localizarea genei. Prima categorie a constat in informatiile obtinute prin analiza punctului de rupere in cazul translocatiilor X; autozom.Intrucat capetele rupte ale autozomilor participanti la formarea translocatiilor t(X;1), ( p21.2;p34), t( X;5) (p21.2;p35.3), t( X;9) (p21.2;q21.3)A au fuzionat intotdeauna cu ruptura de la nivelul Xp21.2, concluzia care s-aimpus a fost ca raspunzatoare de instalarea bolii esteA disruptia unei gene din aceasta regiune.Un argument aditional l-a constituit faptul ca la fiecare din aceste bolnave cromozomul X activ transcriptional a fost cel translocat.

Este cunoscut ca in stadiile timpurii ale dezvoltarii embrionilorA de sex feminin are loc o inactivare-normal aleatorie - a transcriptiei unuia dintre cei doi cromozomi X (lyonizare).

Cele mai multe dintre genele cromozomului X inactivat nu sunt transcrise in tipurile celulare rezultate in urma proceselor diferentierii, in timp ce genele celulalt cromozom X isi exprima integral mesajul lor genetic. La bolnavele cu DMD lyonizarea nu este aleatorie.Acestea au un cromozom X translocat si activ transcriptional, si, ca atare, sunt lipsite de produsul functional al genei DMD, deoarece punctul de rupere de la nivelul benzii Xp21.2 antreneaza disruptia genei, in cinditiile in care gena DMD de pe cromozomul X inactivat este silentiata. Informatiile din a doua categorie au certifcat existenta unor deletii la nivelul benzii Xp21.2 la unii dintre baietii cu DMD. Aceste cazuri au fost insotite si de alte modificari fenotipice. Observatia cea mai convingatoare a fost aceea ca indiferent de cantitatea materialului deletat, DMD s-a asociat intodeauna cu pierderea regiunii Xp21.2.

A treia categorie este reprezentata de rezultatele investigatiilor efectuate pe probe ADN izolate de pe cromozomul X in vederea identificarii a locilora polimorfici. Analiza inlanturirii markerilor cu boala in familiile celulare in care au existat mai multe cazuri de DMD a relevat cosegregarea afectiunii cu locii ADN anonimA dintr-o regiune aflata la distanta de cateva sute de mii de perechi de baze de prezumtiva gena patologica.

Datele privind translocatiile, deletiile si inlantuirea nu au lasat nici un dubiu asupra faptului ca ,,locusula DMD este situat in interiorul sau in stransa proximitate a regiunii Xp21.2.Problema mai dificil de rezolvat a fost cea a dezvoltarii strategiilor care sa permita identificarea clonelor purtatoare ale genei DMD. In anul 1980, anul initierii cercetarilorA privind gena DMD, hartile fizice nu contineau asa-numitele STS (sequence tagged site), adica piesele unice de ADN pentru care exista teste specifice destinate stabilirii prezentei sau absentei secventelor de interes.

In aceasta situatie s-a recurs la izolarea probelor intragenice folosite pentru identificarea secventelor conservate in bibliotecile de ADNA complementar (ADNc) care contineau exoni apartinand genei DMD. Gena, in integralitatea ei a fost izolata in 1987 prin asamblarea unei serii de clone suprapuse de ADNc.

Gena DMD s-a dovedit a fi cea mai mare secventa transcriptionala din genomul uman (24 megabaze de ADN genomic din care sunt transcrise in ARNm 14Kb). Gena contine 79 exoni si se exprima nu numai in muschi, ci si in creier, ceea ce ar putea constitui explicatia faptului ca unii bolnavi au dificultati in invatare si coeficienti de inteligenta subliminari.Dimensiunile neobisnuit de mari ale genei reprezinta cauza ratei foarte inalte a mutatiilor si justifica numarul mare al formelor cu translocatii X; autozom.


Acest articol a fost vizualizat de 4629 ori.