PREDISPOZITIA
LA DEZVOLTAREA CANCERULUI MAMAR
Prof.Dr. Dragos Stefanescu
In tarile occidentale, din opt femei care au atins varsta de 90 de ani, una este purtatoarea unui cancer de san perceptibil clinic sau aflat intr-un stadium subclinic. Probabilitatea dezvoltarii unui cancer de san pe parcursul duratei medii de viata a femeii se cifreaza la 7-8%. Cancerul de san reprezinta 20% din totalul neoplaziilor maligne la femei si se constituie in principala cauza a mortalitatii feminine prin boala canceroasa. Riscul aparitiei cancerului mamar creste dupa varsta de 50 de ani, atingand valoarea maxima la 75 de ani. Intre 50 si 70 de ani, riscul imbolnavirii este de aproximativ 5%, iar rata mortalitatii depaseste valoarea de 1%.
Marea majoritate a cazurilor sunt sporadice. Proportia fractiunii heritabile a neoplasmelor maligne mamare este de aproximativ 8%. Istoricul familial pozitiv este prezent doar la 5% dintre bolnave dar, demn de remarcat, cazurile familiale ale caror rude prezinta exclusiv tumori mamare nu constituie decat jumatate din total , cealalta jumatate cuprinzand cazuri aparute in familii in care s-au inregistrat, pe langa cancere de san, tumori maligne ale altor organe: ovare, endometru,colon,creier, tesuturi conjunctive.
In familii, boala tinde sa apara mai precoce(25% din cazurile diagnosticate inainte de 30 de ani sunt ereditare), iar tumorile intereseaza, cel mai adesea, ambii sani.
Pana la sfarsitul anilor 80, cunostintele privitoare la existenta prtedispozitiei genetice la dezvoltarea tumorilor mamare se limitau la recunoasterea faptului ca in unele familii cel putin doua femei apartinand aceleasi generatii dezvoltau cancere de san sau de ovar.
Se mai stia, de asemenea, ca riscul aparitiei cancerului de san la o femeie ale carei rude de gradul IA (mama , sora , fiica) aveau cancere mamare sau ovariene, il depasea de 2-3 ori pe cel inregistrat in populatia generala.
Studiile de epidemiologie genetica si cele de clonare pozitionala intreprinse intre decembrie 1990 si decembrie 1995 au imbogatit considerabil cunostintele despre predispozitia la tumorigeneza mamara. Au fost create premisele cuantificarii riscului unei femei cu antecedente familiale de cancer mamar de a dezvolta, la randul ei, o tumora a aceluiasi organ.
Se considera, ca intr-un viitor apropiat, se va putea raspunde in termeni rigurosi exacti la intrebarea daca o femeie provenita dintr-o familie marcata de predispozitia la dezvoltarea cancerului de san are un risc de imbolnavire situat la nivelul celui din populatia generala, sau unul de zece ori mai mare. Raspunsul negativ le va degreva pe femeile din familii cu tumori ereditare de obligatia supravegherii continue si sistematice si, foarte important, le va elibera atat pe ele, cat si pe descendentele lor de teribila anxietate generata de apartenenta la o familie cu predispozitie. In cazul unui raspuns pozitiv, se va institui monitorizarea clinica si mamografica.
Detectarea timpurie a tumorii, urmata de interventia terapeutica prompta si adecvata, echivaleaza , in imensa majoritate a cazurilor , cu vindecarea definitiva a bolii.
Analiza informatiilor furnizate de cercetarile epidemiologice efectuate pe familii cu cancere mamare a relevat ca distributia cazurilor de imbolnavire se adecveaza unui model genetic ale carui caracteristici sunt urmatoarele: patternul transmiterii predispozitiei este cel autozomal dominant; penetranta, exprimata prin riscul dezvoltarii pana la varsta de 80 de ani a unei tumori mamare la femeile predispuse, este de 90% ; frecventa genica are o valoare de 0, 003. Daca aceasta valoare este reala , inseamna pe de o parte, ca din 20 de femei cu cancer de san, una isi datoreaza tumora predispozitiei genetice si, pe de alta parte, ca frecventa predispozitiei in populatia generala este de 0,5%. O astfel de incidenta plaseaza predispozitia genetica la dezvoltarea tumorilor mamare printre cele mai frecvente alterari ereditare.
In ce priveste istoricul familial, acesta este considerat a fi pozitiv numai in situatia in care transmiterea trasaturii, realizata prin mame , poate fi urmarita de-a lungul a doua-trei generatii. In schimb notiunea de istoric familial apare ca fiind lipsita de relevanta cand transmiterea se realizeaza prin tati, avnd fie un numar redus de surori , fie surori care nu au mostenit predispozitia.Identificarea modului de transmitere reprezinta conditia esentiala, de carei indeplinire depinde interpretarea corecta a rezultatelor analizei inlantuirii genetice. Acest tip de analiza este informativ doar daca dimensiunile familiei investigate sunt suficient de mariA (familii celulare) si daca familia contine cel putin patru bolnave cu cancere mamare care sa fie accesibile studiului.
Reamintim ca analiza inlantuirii genetice urmareste sa stabileasca cosegregarea bolii cu markeri ADN a caror pozitie este cunoscuta, scopul fiind acela al localizarii genomice a genei morbide.
Utilizandu-se aceasta metoda, s-a reusit cartografierea a trei gene (si, in final , identificarea a doua dintre acestea ), ale caror mutatii se fac raspunzatoare de constituirea predispozitiei la cancerul mamar. Cele trei gene au primit denumirea de BRCA1(Breast Cancer), BRCA2, BRCA3 si au fost localizate pe cromozomii 17q21, 13q12-13 si respectiv 8p.
Gena BRCA1 a fost identificata in octombrie 1994, dupa 4 ani de cercetari intensive focalizate pe portiunea distala a bratului lung al cromozomului 17. Un an mai tarziu a fost identificata si gena BRCA2. Se presupune ca , pe langa cele trei gene BRCA descoperite pana in prezent , ar mai exista inca cel putin alte trei ( BRCA3-6), care contribuie la realizarea predispozitiei , alterarile acestora fiindA insa asociate cu un risc tumoral mai redus. Nu trebuie omisa nici contributia mutatiilor survenite in genele p53 si AT (ataxia -teleangiectazia) la generarea unora dintre tumorile mamare.
Mutatiilor genelor BRCA1 li se atribuie initierea in aproximativ 45% dintre cancerele familiale de san. O proportie asemanatoare se datoreaza mutatiilor genei BRCA2. Femeile , care mostenesc mutatiile genelor BRCA1 si BRCA2 , se confrunta cu un risc de 85% de a dezvolta boala. Spre deosebire insa de mutatiile genei BRCA1, cele ale genei BRCA2 nu influenteaza riscul aparitiei cancerului ovarian. Intre cele doua principale gene ale predispozitiei par a exista si alte deosebiri: nu s-a probat , de pilda , participarea genei BRCA1 la geneza cancerelor sporadice (nefamiliale ) de san si de ovar; mutatiile genei BRCA2A sunt frecvent detectate in celulele germinale ale barbatilor cu istoric familial negativ care dezvolta cancere mamare , in timp ce la aceasta categorie de bolnavi mutatiile BRCA1 nu au fost niciodata evidentiate.